我国科学家首次揭示「细菌抗肿瘤」关键原理，是如何发挥作用的？

作为肿瘤研究者而对细菌并不了解的我，看到这个报道的第一观点，媒体是不是又想整个大新闻，细菌能治疗癌症听起来风险又高，又不靠谱啊。深入了解之后确实是大呼，牛！因为它把看似完全不相关的两个领域的知识点结合在一起，反而产生了鲶鱼效应。

根据传说，在挪威，鲜活的沙丁鱼比速冻的要贵好几倍。有说，在当地长期以来只有一艘渔船能做到将鲜活的沙丁鱼带上岸。而个中秘诀只有船长一人知道，而且始终没透露半句。船长离世之后，渔民在他的渔获盛器中发现一条鲶鱼东游西窜，沙丁鱼为闪避它而改变其一贯的惰性，不停游动，以求保命，终得以存活下来。

细菌就是被放进去的鲶鱼，而被搅动起来的是肿瘤中已经失活的免疫细胞的杀伤能力，这些被激活的T细胞顺手就把肿瘤干掉了。细菌早被设定了自动死亡系统，完成任务后无法在有氧气存在的正常组织中存活，因此功成身退。堪称完美！

这张摘要图画的非常细致，读懂它就能领会到这个思路的巧思。

此图上半部分绘制的是肿瘤，在这片红色微环境中，黄色的是引入的“鲶鱼”细菌，细菌进入之后，迅速激活紫色的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs)分泌大量的IL-10。在右边，这些IL-10被紫色的巨噬细胞和绿色的中性粒细胞表面的IL-10受体结合，帮助细菌逃脱先天免疫反应。而在左侧，这些IL-10被杀伤性的CD8+T的表面高度表达的IL-10R受体（红色小抓手）结合，导致肿瘤被杀死。同样的IL-10刺激，对细菌和肿瘤来说，就是"甲之蜜糖，已之砒霜。“

这究竟是怎么做到的。让我们先回顾一下，肿瘤免疫细胞的惰性。了解肿瘤特性的都听过这个肿瘤的标志性特征（cancer Hallmarker)。其中有一条被称为肿瘤的免疫逃逸（Avoilding immune destrction)，使得肿瘤细胞用各种方式逃避免疫系统的追杀。因此重新激活这些免疫细胞的免疫疗法被针对性地开发出来,比如最近很火的PD-1/PD-L1免疫疗法。

本文也是利用外来的细菌去激活小鼠本身自带的杀伤能力的T细胞，这些体细胞并不是从外面（比如血液，其他组织）被招募来的，而是一直存在于肿瘤周围，只是它们没有获得激活的指令，因此一直懒懒地呆在原地，仿佛懒惰的沙丁鱼。

这个关键的指令是IL-10。作为一个免疫因子，它可以激活很多免疫细胞。那为什么原有的IL-10就是发挥不了作用激活不了杀伤作用。在细菌注射治疗（DB1治疗）之前，肿瘤中的基础IL-10浓度仅为约0.3 ng/g，即比体外观察到的阈值低10倍以上，也难怪激活不了。

那为什么外来的和尚好念经，细菌进来之后就能激活了呢？首先补充一个背景知识，细菌激发的是先天免疫反应，治疗的第一天就能发挥作用，速度比通过抗原呈递的经典自适应免疫激活过程快，这个需要4-7天才能达到效应子功能的发作。

在细菌的先天免疫反应激活的过程中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和肿瘤相关中性粒细胞（TANs)是分泌IL-10的得力干将。IL-10的产生会损害嗜中性粒细胞在细菌感染组织中的募集，这也导致了细菌能够逃避先天免疫反应。虽然作者并未阐明这些IL-10如何激活具有杀伤能力的T细胞，但是发现这些细胞中存在的IL-10受体的预先高表达对这个过程非常重要。

这些IL10R高表达是被组织中历史存在的高浓度IL-10引发的延迟效应。作者验证了组织微环境中的IL-10水平可能在肿瘤进展过程中升高。比如，在B16-F10黑色素瘤模型中，IL-10水平在肿瘤形成（约5天）的早期增加，达到峰值，然后减少，此后稳定在相对较低的水平上。虽然这些IL-10没能激活具有杀伤能力的T细胞，但是它的刺激产生的细胞表面足量的IL-10受体的表达为细菌引入大量IL-10激活其杀伤效应至关重要。

不得不感叹，将细菌引入肿瘤，确实是一个将假说引入实际，并实际奏效的一大壮举。据说这个研究耗时八年，背后的细菌改造和机制探索花费了很多功夫，才能出这么漂亮的结果。

虽然现在还仅仅在小鼠的多个肿瘤（黑色素瘤和结肠肿瘤）当中被测试有效，做过一些人体免疫细胞的体外实验。不过这篇文章的意义远大于此，被验证这条路能走通之后，我们可以期待越来越多的细菌疗法，期待他们能够早日走上临床，造福人类。